Artículo hematología San Pedro Inigez presentacion (2025)

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1. H E M A T O L O G Í Adiagnostic criteria, differentialdiagnosis and possibilities oftreatment.CASO CLÍNICOPaciente femenina, 59 años, amade casa, extabaquista, consultaal centro de atención primariaprevio buen estado general, conhistoria de 8 días de equimosisgeneralizadas, fatiga y edemas enmiembros inferiores. La pacientees hipertensa en tratamiento conFurosemida 40mg/día VO desdehace un año, Atenolol 100mg/SUMMARYAplastic anemia is a haemo-topoietic stem-cell disorder thatresults in pancitopenia and hy-pocellular bone marrow. Ac-cording to its etiology, it canbe congenital or acquired. Thepathophysiology of acquiredaplastic anemia is immune me-diated. Environmental expo-sures, such as drugs, toxins orviruses, are thought to triggerthe aberrant immune responsethat eliminates the bone mar-row stem-cells; besides, mostcases are classified as idiopathic.In this review, I expose the caseof a patient with pancitopeniaand aplastic anemia, the causesof acquired aplastic anemia, itsphysiopathological mechanisms,día VO desde hace 10 años yAAS 100mg/día VO; conocidadislipidémica recibiendo Gem-fibrozil 600mg/día VO desde hace7 años, trastorno depresivo tratadacon Fluoxetina 20mg/día VO ycon osteoartrosis en tratamientocon Ibuprofeno 400mg VO PRN,sin historia de exposición a tóxi-cos ni pesticidas. Presenta ante-cedente de sangrado uterino anor-mal con anemia severa hace 8años que requirió transfusión deglóbulos rojos empacados y pos-terior histerectomía. Al examenfísico la paciente se encontró* Médico Asistente General, Área de Salud de Guácimo.Correspondencia: albertbolanosmd@gmail.com.Descriptores: Aplasia Medular Adquirida, Pancitopenia, Anemia Macrocítica, Trombocitopenia,Leucopenia.Abreviaturas: AM: Aplasia Medular. AINES: Antiinflamatorios no esteroideos. EBV: Virus deEbstein-Barr. VIH: Virus de Inmunodeficiencia Humana. SMD: Síndromes Mielodisplásicos.HPN: Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. AMO: Aspirado de Médula Ósea. TIS: TerapiaInmunosupresión. TMO: Trasplante Médula Ósea.REVISTA MÉDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMÉRICA LXVIII (598) 295-300 2011APLASIA MEDULARADQUIRIDA(Caso Clínico)Albert Bolaños Cubillo*
2. consciente, orientada, eupneica,pálida, afebril, normotensa. Bocasin gingivorragia, úlceras oralesni exudados, cardiopulmonar sinalteraciones, abdomen indolorosin hepatoesplenomegalia ni ma-sas; neurológicamente íntegro. Sedocumentan múltiples equimosisen miembros superiores, tóraxanterior y miembros inferiores conpetequias en tórax y antebrazos,sin adenopatías cervicales, axila-res, supraclaviculares, epitrocle-ares ni inguinales palpables, conedema leve en miembros inferio-res. La paciente tenía un hemo-grama normal 3 meses antes;al momento de la valoración sepresentó con Hb 9.35g/dL, Hto27.2%, VCM 107fL, HCM 37pg,retis disminuidos, frotis sin gru-mos plaquetarios ni blastos, leu-cocitos 2880 (PMN 987, Linfo-citos 1600) y plaquetas 20.300/L.EGO sin hematuria, glicemiaayunas 103mg/dL, función renalnormal, K+4.4mEq/L, Na+144mEq/L, función hepáticanormal, bilirrubinas normales,IgM por dengue negativo. La pa-ciente fue referida al hospitalregional por pancitopenia dondefue ingresada y posteriormentereferida a Hematología de un hos-pital nacional donde se le realizóun aspirado de médula ósea conhipoplasia celular, proliferaciónde serie roja con megaloblastos yaumento de histiocitos maduroscon diagnóstico de aplasia me-dular. Se manejó con vitaminaB12 2cc IM cada día y ácido fólico1mg/día VO y se enviaron nuevoslaboratorios con VIH negativo,EBV negativo, CMV negativo,FR negativo, ANA negativo,complementemia normal, prue-bas tiroideas normales, radiografíade manos, rodillas y columnalumbosacra con datos de osteo-artrosis y radiografía PA de tóraxsin masas ni consolidaciones concardiomegalia grado I. Al iniciodel cuadro se suspendió la furo-semida, aspirina, alopurinol,gemfibrozil e ibuprofeno y se lesiguió el tratamiento con atenolol,lovastatina, ácido fólico y vitaminaB12, con leve mejoría de las serieshematológicas 4 meses después,con leucocitos en 4090 (PMN1670, Linfocitos 1970), Hb 11.3g/dL, Hto 33.4%,VCM 106fL, HCM36pg y plaquetas en 63.000/L.INTRODUCCIÓNLa Aplasia Medular (AM) o Ane-mia Aplásica es una patologíaque pertenece al Síndrome deFalla Medular, caracterizada porreducción importante del númerode células progenitoras de las tresseries hematopoyéticas en médulaósea y pancitopenia en sangreperiférica. (4,5,12)La incidenciageneral es de 0.6 a 6.1 casos porcada millón de habitantes (4,12)deforma trifásica, el primer pico enla infancia entre los 2 y 5 años porcausas hereditarias, un pico máscomún entre los 15 y 25 años, conotro subsecuente después de los55 años. (4,5)FISIOPATOLOGÍABasado en un origen etiológico,podemos hablar de AM adqui-rida (80%) y AM congénita ohereditaria (<20%) como el sín-drome de Fanconi o la disque-ratosis congénita. (4)Es importanterecalcar que hasta un 65-70%de los casos de AM adquirida suorigen es idiopático; (4,12)y de lascausas secundarias, aproximada-mente el 25% se ha asociado amedicamentos (13,17)y menos de5% asociado a una infección viral(cuadro #1). (12).296 REVISTA MÉDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMÉRICARESUMENLa aplasia medular es una enfermedad de las célulapancitopenia e hipoplasia de médula ósea, que porfisiopatología de la aplasia medular adquirida es mexposición ambiental a medicamentos, tóxicos o virque desencadenan la destrucción de las células progorigen idiopático. El artículo presenta el caso de uadquirida y da énfasis en los mecanismos fisidiagnóstico diferencial.Cuadro #1. Causas de Aplasia Medular Adquirida (4IdiopáticaDrogas por mecanismo dosis dependiente» Agentes citotóxicos» BencenoDrogas por reacción adversa idiosincrásica» Antibióticos: Cloranfenicol, Sulfonamidas(Trimetoprim-Sulfametoxazol, Sulfasalazina)» Antirreumáticos: Sales de oro, penicilamina» Antiinflamatorios no esteroideos (AINES):Indometacina, Fenilbutazona» Anticonvulsivantes: Fenilhidantoína,Carbamazepina.» Antitiroideos: Propiltiouracilo, Metimazol» Antidepresivos fenotiacinas» Antidiabéticos: Clorpropamida» Antihiperuricémicos: Colchicina» Diuréticos: FurosemidaRadiación-RadioterapiaInfecciones» Virus Ebstein-Barr (EBV)» Parvovirus B19» Virus de Hepatitis» Virus de Inmunodeficiencia humana (VIH)» MicobacteriasTrastornos Inmunológicos» Lupus Eritematoso Sistémico» Fascitis Eosinofílica» Enfermedad Injerto contra hospedero» Hipogamaglobulinemia» TimomaHemoglobinuria Paroxística NocturnaEmbarazoCuadro #1.Causas de Aplasia Medular Adquirida(4,13,17,18)
3. 297BOLAÑOS: APLASIA MEDULAR ADQUIRIDALa evidencia ha mostrado quela AM adquirida se trata de unaenfermedad mediada por inmuni-dad. (4,19). Un evento desencade-nante, como un medicamentoo infección viral, funciona comogatillo que induce una expansiónoligoclonal aberrante de célulasT citotóxicas que suprimen lahematopoyesis mediante libera-ción de citoquinas Th1 comoInterferón-γ y Factor de NecrosisTumoral α, las cuales provocandestrucción de las células pro-genitoras hematopoyéticas porcitotoxicidad mediada por inmu-nidad e inducción de apoptosiscelular. (3,4,19). La causa de laactivación de las células T aún noes clara. El Antígeno LeucocitarioHumano HLA-DR2 se encuentrasobrerrepresentado en muchospacientes con AM, relacionadocon un rol de reconocimiento deantígenos. (5,19)Se habla tambiénde un origen genético para suactivación, como polimorfismosen los genes de citoquinas aso-ciados con respuestas inmunesaumentadas, polimorfismos en elgen promotor TNF2 o mutacionesen el gen de perforinas (PRF1)que están sobreexpresados enestos pacientes. (4,19,16)Tambiénse ha asociado la presencia deautoantígenos; la Kinectina, unaproteína expresada en todas laslíneas celulares hematopoyéticas,se ha determinado su unión aanticuerpos en 40% de pacientescon AM. (9,19). Puede darse elcaso de que ocurra evoluciónclonal en pacientes con AMadquirida, lo cual se refiere a unaproliferación anormal de célulasprogenitoras mutadas. (19)Duranteel desarrollo de la aplasia, lascélulas progenitoras normalesson suprimidas, a diferencia delas células progenitoras mutadasque pueden proliferar y sufrir ex-pansión clonal produciendo unapoblación de células T aberrantespresentes en patologías comolos síndromes mielodisplásicos(SMD) y la hemoglobinuria pa-roxística nocturna (HPN). (3,19)LaHPN es el desorden con la muta-ción somática (PIG-A) más fre-cuente en el contextode AM adquirida,llevando a lisis deeritrocitosmediadaporcomplemento, agre-gación plaquetariae hipercoagulabilidad,manifestada por ane-mia hemolítica, trom-bosis venosa y pan-citopenia. (3,19).Las clonas de SMD, que evo-lucionan en el contexto de AM,se caracterizan por aneuploidíascromosómicas como trisomía 8y monosomía 7, llevando a unahematopoyesis inefectiva con pan-citopenia, y células sanguíneas yprecursoras dismórficas (displasiay blastos). (3,19). Telómeros acor-tados producen apoptosis, senes-cencia celular e inestabilidadcromosomal, donde en estudios depacientes con AM severa, se handeterminado en un 33-50% y sehan relacionado con recaídas pos-terior al tratamiento inmuno-supresor, evolución clonal ysupervivencia. (14,19)DIAGNÓSTICOLa clínica de la AM adquirida esproporcional al grado de citope-nias y al tiempo de evolución. (2,5)La presentación suele ser insidio-sa (semanas) o abrupta (días),donde las primeras manifestacio-nes son producto de la trombo-citopenia o la anemia (cuadro#2). (4).La historia clínica debe darénfasis a los antecedentesheredofamiliares de trastornoshematológicos y descartar ante-cedentes relacionados con tóxi-cos, radiación, medicamentos einfecciones previas o concomi-tantes. (1)El examen físico debebuscar signos de citopenias comopalidez, taquicardia, equimosiso petequias. (1,4)La presencia dehepatoesplenomegalia o adeno-Cuadro #2. Manifestaciones Clínicas deAplasia Medular Adquirida. (4,12,5)Plaquetopenia Anemia LeucopeniaPetequiasEquimosisEpistaxisGingivorragiaHemorragiaMucosasHemorragiaretinaFatigaAsteniaPalidezCefaleaPalpitacionesInfeccionesrecurrentesFiebreÚlcerasoralesÚlcerasfaríngeasCsGNsSMsBIBLIOGRAFÍA1. Arranz R, Bendaña A, Bueno J, et al. Protocolo de Diagnóstico yHematología y Hemoterapia, Subcomité de Aplasia Medular del Gru2001: 1-12. http://www.carloshaya.net/uchematologia/media/aplasia.p2. Bacigalupo A, Passweg J. Diagnosis and Treatment of Acquired Aplas3. Bagby GC, Meyers G. Myelodysplasia and Acute Leukemia as LaLeukemia Prevention. Hematol Oncol Clin N Am 2009 23: 361–376.4. Bakhshi S, Abella E. Aplastic Anemia. Hematology, Redhttp://www.imedicine.com/DisplayTopic.asp?bookid=6&topic=162. C5. Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet 2005; 365: 1647–56.6. Caja Costarricense de Seguro Social, Dirección de FarmacoepidFormulario Terapéutico Institucional para el Primer Nivel de Atenció7. FDA Center for Drug Evaluation and Reshttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/016273s068. Guinan EC. Acquired Aplastic Anemia in Children. Hematol Oncol Cl9. Hirano N, Butler MO, von Bergwelt-Baildon M, et al. Autoantibodie2003; 102(13): 4567-4575.10. Jha A, Sayami G, Adhikari RC, Panta AD, Jha R. Bone Marrow Exam
4. patías debe sugerir un diagnósticoalternativo, ya que es más fre-cuente en patologías como leuce-mia o linfoma en comparacióncon AM. En menores de 40 añosse debe descartar también malfor-maciones o estigmas sugestivosde AM hereditaria. (4). Un hemo-grama mostrará diversos gradosde trombocitopenia, anemia yleucopenia con disminución demonocitos y granulocitos, conVCM normal o aumentado conanemia normocrómica, normocí-tica o macrocítica y reticulocitostípicamente bajos. El frotis desangre suele no tener anomalíasy descarta patologías como SMD,leucemias u otros procesos infil-trativos. (4). La aspiración demédula ósea (AMO) es primordialpara el diagnóstico (1,2,5)con hipo-celularidad definida por <30% decelularidad en pacientes de menosde 60 años y <20% en mayores de60 años, con reemplazo medularpor lagunas grasas; (4,10)y ciertogrado de diseritropoyesis con me-galoblastosis. (4)La neutropenia,plaquetopenia, reticu-locitos y la médulaósea definen la seve-ridad del padecimiento(cuadro #3). (2,4,5,8).El perfil bioquímicocomo función renal,Coombs directo, tran-saminasas, bilirrubi-nas, lactato deshidro-genasa y proteínastotales y fraccionadas se utilizanpara diagnóstico diferencial. Unaelectroforesis de hemoglobinamostrará un aumento de la HbFen pacientes con AM. Se debeincluir también serologías viralespor hepatitis, CMV, EBV, VIH;y evaluación por enfermedadesautoinmunes con anticuerposantinucleares y factor reumatoide.(1,4)La citometría de flujo en san-gre periférica ayuda a descartarcasos de HPN, mientras que lacariotipificación de médula óseaayuda a excluir casos de SMDhipoplásicos. (1,5)Si el paciente esmenor de 40 años, se debe realizartipificación de HLA y descartarcausas hereditarias como anemiade Fanconi. (2). El diagnósticodiferencial de AM adquiridarequiere de la exclusión de otrasentidades que se presentan conpancitopenia. (2)Se debe descartarcausas de hiperesplenismo, infec-ciones como CMV o VIH, yenfermedades del tejido conec-tivo como Lupus o ArtritisReumatoide. A nivel central, sepuede mencionar infiltraciónmetastásica de médula ósea,linfoma, micosis o tuberculosiscon infiltración medular, leuce-mias agudas, SMD, mielomamúltiple, macroglobulinemia deWaldenström, anemia megaloblás-tica, HPN, mielofibrosis y elsíndrome hemofagocítico. (2,4)TRATAMIENTOEl tratamiento consta de dos com-ponentes principales: medidasde soporte para protección delpaciente ante las consecuenciasde la pancitopenia (transfusiones,antibioticoterapia); y el tratamien-to definitivo, que intenta acele-rar la recuperación de la médu-la ósea. (2,4,12). Existen dos líneasde tratamiento: terapia de inmu-nosupresión (TIS) y trasplante demédula ósea (TMO). (1)La TISes útil en pacientes sin donadorcompatible de cualquier edad yen mayores de 40 años; se puedemencionar la terapia combinadade inmunoglobulina antitimocitomás ciclosporina (primera línea)con o sin citoquinas (Filgrastimo Sargramostim), Metilpredni-solona, Alemtuzumab o Ciclo-fosfamida. (2,4,19)El TMO condonador emparentado es el trata-miento de elección de pacientesmenores de 40 años con AMsevera, donde la combinación coninmunoglobulina antitimocito yciclosporina ha permitido unamarcada reducción del rechazo298 REVISTA MÉDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMÉRICAManifestaciones Clínicas deAdquirida. (4,12,5)Anemia LeucopeniaFatigaAsteniaPalidezCefaleaPalpitacionesInfeccionesrecurrentesFiebreÚlcerasoralesÚlcerasfaríngeasCuadro #3. Clasificación de Aplasia Medularsegún severidad. (2,4,5,8)Grado Criterios DiagnósticosNoseveraDisminución celularidad de médula óseamás pancitopenia en sangre periférica sincriterios para AM severa o muy severaSevera Celularidad de médula ósea <25%Dos de los tres siguientes criterios ensangre periférica:» Conteo neutrófilos <500» Conteo plaquetas <20.000» Conteo de reticulocitos < 20.000 ó <1%reticulocitos corregidosMuyseveraMismos criterios de AM severa pero conconteo de neutrófilos menos de 200Aña A, Bueno J, et al. Protocolo de Diagnóstico y Tratamiento de la Aplasia Medular. Asociación Española deemoterapia, Subcomité de Aplasia Medular del Grupo Español de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos//www.carloshaya.net/uchematologia/media/aplasia.pdf. Consultada 26 de noviembre de 2010.
5. 299BOLAÑOS: APLASIA MEDULAR ADQUIRIDAdel tejido. El TMO con donadorno emparentado se asocia a ma-yor mortalidad y rechazo. (2,4,12)La mortalidad a 2 años en pacien-tes con AM severa o muy severacon tratamiento de soporte puedellegar hasta un 80% con un 20%de recuperación espontánea. (4,5,18)La tasa de supervivencia a 5 añoscon TMO con donador emparen-tado llegan a ser >90% mientrasque con TIS puede llegar a 75%,estos últimos con tendencia apresentar mayor recidivas yevolución clonal tardía. (2,19)ANÁLISIS DE CASOCLÍNICOBasados en el caso previamenteexpuesto podemos caracterizar anuestra paciente como una feme-nina de 59 años, hipertensa,dislipidémica, con depresión ma-yor, osteoartrosis crónica y poli-farmacia, que llegó con un cuadroagudo de pancitopenia, datos deanemia macrocítica arregenera-tiva, neutropenia moderada ytrombocitopenia severa, y médulaósea hipocelular con proliferaciónde megaloblastos e histiocitos ma-duros. Un estudio de 106 pacientescon pancitopenia a los que seles realizó AMO mostró que losdiagnósticos más frecuentes enpacientes >15 años fueron anemiamegaloblástica, hipoplasia demédula ósea, y leucemia mieloideaguda. (10)La ausencia de blastos,junto con ausencia de adenopatíasy bazo normal, nos ayudan adescartar leucemia aguda. Coneste contexto, se podría proponerla hipótesis diagnóstica de unaanemia megaloblástica VS AMadquirida. En casos de anemiamegaloblástica, un hemogramacompleto mostraría anemia ma-crocítica (VCM alto) con retisdisminuidos, macroovalocitos, ypuede existir trombocitopenia yleucopenia, con AMO hipercelu-lar con proliferación de precurso-res eritroides megaloblásticos. (15)Como puntos a favor, los hallaz-gos en hemograma junto con laproliferación de megaloblastosen AMO son sugestivos de defi-ciencia de ácido fólico/cobalami-na y el hecho de una leve mejoríaposterior al uso de dichos medi-camentos puede dar alta sospecha;pero la hipocelularidad en AMO,junto con la ausencia de síntomasneuropsiquiátricos y glositis a lavaloración, pese al antecedentede cuadros depresivos, la bilirru-binemia indirecta normal y laausencia de antecedentes depatología autoinmune, síntomasde dispepsia o síntomas de malab-sorción influyen en el descartedel diagnóstico. En esto contexto,una cuantificación sérica de ácidofólico y cobalamina, una pruebade Schilling o una endoscopíagastroduodenal ayudarían conel descarte de esta patología. (15)Aunque la AM típicamente pre-senta pancitopenia con anemianormocítica normocrómica arre-generativa, en algunas ocasionesse observa macrocitosis leve, locual es compatible con nuestrocaso, al igual que AMO hipocelu-lar con megaloblastosis (4). Unestudio de 100 pacientes conAM adquirida mostró que hastaun 80% de los casos se presentacon cuadro de AM no severo, conuna presentación clínica en ordende frecuencia de fiebre, palidez,epistaxis, palpitaciones y fatiga (12)contrario a la literatura en generalque refiere que las manifestacio-nes más frecuentes suelen serproducto de la trombocitopeniay anemia (4,5)como en el caso denuestra paciente que inició conpetequias, equimosis, fatiga y pa-lidez. Con respecto al desenca-denante de la AM, en menos del30% de los casos se puede definiruna causa subyacente, donde loprimero a descartar deben sermedicamentos o tóxicos, infec-ciones virales y enfermedadesautoinmunes, (4,13)de las cualesse descartó artritis reumatoidey lupus, e infecciones por VIH,CMV, EBV y dengue. Basado enlos medicamentos de la paciente,el atenolol se ha relacionado contrastornos hematológicos comotrombocitopenia y agranulocitosiscomo reacción idiosincrásica muyrara (6)pero la paciente consumíaeste medicamento por más de 10años sin problemas. El ibuprofenopertenece a la familia de losAINES, de la cual, la indometaci-na y la fenilbutazona son los quetienen más reportes de aplasiamedular. (6,12). El gemfibroziltiene como reacción adversa rarareportada hipoplasia medular,anemia y leucopenia, pero eltiempo de ingesta de más de 7años no calza con el cuadro agudode la paciente. (6)Por último,la furosemida puede producir,
6. 300 REVISTA MÉDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMÉRICAcomo reacción no dependiente dedosis, anemia, trombocitopeniay agranulocitosis con AM; medi-camento que la paciente consumíadesde hace un año. (6,7)Un estudioencontró que la furosemida teníauna asociación significativa conAM adquirida con un uso de almenos 5 meses con un riesgoatribuible de 1.7 por cada millónde habitantes. (11)Reportes de laFDA han mostrado una mayorincidencia de AM con furosemidaen mayores de 60 años con unaleve predominancia en sexo feme-nino, principalmente con uso delfármaco menos de un mes, aun-que si han tenido reportes de utili-zación de hasta 6-12 meses (7)lo cual podría coincidir con elcuadro de nuestra paciente y conel hecho de una leve mejoría de lapancitopenia al haber suspendidoel fármaco. Pese a lo anterior,hasta un 70% de los casos depacientes con AM adquirida no sellega a conocer el desencadenante,haciendo ver que es una patologíade la que aún hay mucho porconocer. (12,19)RESUMENLa aplasia medular es una enfer-medad de las células progenitorashematopoyéticas caracterizadopor pancitopenia e hipoplasia demédula ósea, que por su etiologíapuede ser congénita o adquirida.La fisiopatología de la aplasiamedular adquirida es mediadapor mecanismos inmunológicos,donde la exposición ambiental amedicamentos, tóxicos o virusfunciona como gatillo de respues-tas aberrantes que desencadenanla destrucción de las células pro-genitoras, aunque la gran mayoríaes clasificada de origen idiopático.El artículo presenta el caso de unapaciente con pancitopenia y apla-sia medular adquirida y da énfasisen los mecanismos fisiopatológi-cos, etiología, abordaje diagnós-tico y diagnóstico diferencial.BIBLIOGRAFÍAArranz R, Bendaña A, Bueno J, et al.1.Protocolo de Diagnóstico y Tratamien-to de la Aplasia Medular. AsociaciónEspañola de Hematología y Hemotera-pia, Subcomité de Aplasia Medular delGrupo Español de Trasplante de Pro-genitores Hematopoyéticos 2001: 1-12.http://www.carloshaya.net/uchematolo-gia/media/aplasia.pdf. Consultada 26 denoviembre de 2010.Bacigalupo A, Passweg J.2. Diagnosis andTreatment of Acquired Aplastic Anemia.Hematol Oncol Clin N Am 2009; 23:159–170.Bagby GC, Meyers G.3. Myelodysplasiaand Acute Leukemia as Late Complica-tions of Marrow Failure: Future Pros-pects for Leukemia Prevention. HematolOncol Clin N Am 2009 23: 361–376.Bakhshi S, Abella E.4. Aplastic Anemia.Hematology, Red Blood Cells and Dis-orders. Emedicine Octubre 2010. http://www.imedicine.com/DisplayTopic.asp?bookid=6&topic=162. Consultadael 26 de noviembre de 2010.Brodsky RA, Jones RJ.5. Aplastic anae-mia. Lancet 2005; 365: 1647–56.Caja Costarricense de Seguro Social, Di-6.rección de Farmacoepidemiología, Áreade Medicamentos y Terapéutica Clínica.Formulario Terapéutico Institucionalpara el Primer Nivel de Atención enSalud. 2008; 13, 29, 53, 181, 185, 188,222.FDACenter for Drug Evaluation and Re-7.search, Lasix ® Furosemide. 2010; 1-9.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatf-da_docs/label/2010/016273s061lbl.pdf.Accesada 29 de noviembre de 2010.Guinan EC.8. Acquired Aplastic Anemiain Children. Hematol Oncol Clin N Am2009; 23: 171–191.Hirano N, Butler MO, von Bergwelt-9.Baildon M, et al. Autoantibodies fre-quently detected in patients with aplasticanemia. Blood 2003; 102(13): 4567-4575.Jha A, Sayami G, Adhikari RC, Panta10.AD, Jha R. Bone Marrow Examinationin Cases of Pancytopenia. J Nepal MedAssoc 2008; 47(169):12-7.Kelly J11. P, Kaufman DW, Shapiro S. Risksof agranulocytosis and aplastic anemiain relation to the use of cardiovasculardrugs: The International Agranulocytosisand Aplastic Anemia Study. Clin Phar-macol Ther. 1991; 49(3): 330-341.Malik S, Sarwar I, Mehmood T, Naz F.12.Aetiological Considerations of AcquiredAplastic Anemia. J Ayub Med Coll Ab-bottabad 2009; 21(3): 127-130.Mintzer DM, Billet SN, Chmielewski L.13.Drug-Induced Hematologic Syndromes.Advances in Hematology 2009; ArticleID 495863: 1-11.Scheinberg P, Cooper JN, Sloand EM,14.et al. Association of Telomere Lengthof Peripheral Blood Leukocytes withHematopoietic Relapse, MalignantTransformation, and Survival in SevereAplastic Anemia. JAMA 2010; 304(12):1358-1364.Schick P.15. Megaloblastic Anemia. He-matology, Red Blood Cells and Disor-ders. Emedicine Octubre 2010. http://www.imedicine.com/DisplayTopic.asp?bookid=6&topic=1420. Consultadael 26 de noviembre de 2010.Solomou E, Gibellini F, Stewart B, et al.16.Perforin gene mutations in patients withacquired aplastic anemia. Blood 2007;109(12): 5234-5237.Wolverton S, Remlinger K.17. SuggestedGuidelines for Patient Monitoring: He-patic and Hematologic Toxicity Attribut-able to Systemic Dermatologic Drugs.Dermatol Clin 2007: 25; 195–205.Young N.18. Acquired Aplastic Anemia.JAMA 1999; 282(3): 271-278.Young N, Calado RT, Scheinberg P.19. Cur-rent concepts in the pathophysiologyand treatment of aplastic anemia. Blood2006; 108: 2509-2519.